Хемотерапия

Хемотерапия (химиотерапия), лечение заразных болезней синтетическими химическими соединениями, действующими на причину данной болезни, то есть на микроорганизмы, ее вызывающие. Применение сывороток и вакцин для целей терапии и профилактики, несмотря на огромные практические достижения в борьбе с заразными болезнями, ограничено. В целом ряде важнейших инфекционных болезней они не в состоянии ни излечить заболевание, ни предупредить его. Это обстоятельство и заставило Эрлиха попытаться достигнуть той же цели путем создания (синтеза) химических соединений, действующих так же избирательно на возбудителя инфекции, как и те иммунные тела, которые находятся в сыворотке или вызываются к жизни вакциной. Отсюда и возникла хемотерапия, а впоследствии и хемопрофилактика, то есть применение этиотропных (уничтожающих микробов заразных болезней) синтетических препаратов для целей предупреждения инфекций.

Химические соединения, в том числе полученные и путем синтеза, находятся также среди фармакологических средств, но они не уничтожают возбудителя болезни, а только устраняют те или иные проявления, симптомы ее.

Действительно руководящей идеей при синтезе паразитотропных препаратов у Эрлиха, гениального творца хемотерапии, была мысль о создании таких химических комбинаций, которые действовали бы подобно иммунным телам избирательно на микроорганизм и не наносили вреда клеткам органов больного человека. Поэтому, как и иммунные тела, паразитотропное соединение должно иметь, помимо индифферентного основного ядра, гаптофорную группу, соединяющуюся только с определенными химическими составными частями клетки — хемоцепторами, — и токсофорную группу, обусловливающую после связывания с хемоцептором токсический эффект по отношению к микроорганизму.

Однако, такая безусловная избирательность в действии хемотерапевтических агентов, как это имеет место у иммунных тел, оказалась пока недостижимой как в отношении микроба, так, что особенно важно, и в отношении клеток организма человека и животного. Тогда как антитела обладают только паразитотропией, хемотерапевтические соединения не только паразитотропны, но и органотропны, то есть действуют не только на паразитов, но и на клетки организма.

Поэтому судьба хемотерапевтического агента в организме более сложна, чем судьба антител, и зависит от распределения гаптофорных групп соединения между хемоцепторами микроба и хемоцепторами клеток организма. Если сродство (тропизм) хемоцепторов паразита к гаптофорной группе соединения больше, чем к таковой у клеток органов, то данный химический препарат обладает терапевтическим действием, в большей или меньшей степени приближаясь к своему образцу — антителам. Если же химическому соединению свойствен больший тропизм к клеткам организма, нежели к гаптофорной группе микроба, то оно, являясь ядом для организма, лишено всякого лечебного действия даже в том случае, если вне организма, в пробирке, данное вещество и убивало микроорганизмы — таковы, например, большинство дезинфицирующих веществ. Настолько резким представляется Эрлиху антагонизм между паразитотропией и органотропией. Поэтому цифровое выражение этих отношений Dosis curative/Dosis tolerata = c/t  - хемотерапевтический индекс для Эрлиха является важнейшей характеристикой ценности хемотерапевтического агента.

Впоследствии учение об абсолютности антагонизма между паразитотропией и органотропией было опровергнуто как в отношении местной хемотерапии (Моргенрот), так и в отношении общей (Кричевский). Выяснилось, что терапевтический эффект не только может иметь место при наличии органотропии, но иногда даже немыслим без предшествующего связывания хемотерапевтического препарата клетками организма (см. ниже).

Помимо особых задач (этиотропная терапия), осуществляемых самостоятельным путем (химический синтез), хемотерапия имеет и особый метод биологического эксперимента, так как в отличие от фармакологии она изучает лекарственные вещества не на здоровом животном, а на больном, зараженном микробами. Этот метод (Лаверан и Мениль) — одна из предпосылок блестящего развития современной хемотерапии и залог ее будущих успехов.

В настоящее время хемотерапия и хемопрофилактика располагают целым рядом препаратов, принадлежащих к различным типам химических соединений и оказывающих лечебное действие на различные инфекционные заболевания бактериальной (хемотерапия бактериальных инфекций), спирохетной (хемотерапия спирохетных инфекций) и протозойной (хемотерапия протозойных инфекций) природы.

Прежде чем ознакомиться с ними в отдельности, необходимо рассмотреть общие принципы их действия и те соотношения, которые устанавливаются между хемотерапевтическими агентами и микроорганизмом.

Уже из изложенного можно было убедиться, что в основе лекарственного эффекта, производимого химическим соединением, Эрлихом предполагалось прямое действие последнего на паразиты. Поскольку, однако, разрушенные при этом микробы являются антигенами (см. иммунитет, XXI, 573/574, и сыворотка, XLI, ч. 5, 639), постольку у человека или животных происходит и образование антител, и, таким образом, происшедшее излечение организма, и Эрлиху представлялось следствием содружественной работы лекарственного вещества и защитных аппаратов организма, как выражение в лице последних непрямого действия хемотерапевтического агента. Такое понимание механизма действия хемотерапевтических соединений должно и в настоящее время остаться в силе в качестве руководящего принципа.

Так как иммунотерапия нигде так резко не обнаруживала своего бессилия, как по отношению к протозойным и спирохетным заболеваниям, то первые приложения хемотерапии имели место и у предшественников Эрлиха (Лаверан и Мениль) и у него самого по отношению к этим инфекциям. Животные, зараженные различными видами одного из класса простейших — трипанозомами (см.) — были первым объектом применения хемотерапевтических веществ. Здесь новый метод лечения имел свои первые успехи и здесь же встретил первые препятствия. Оказалось, что при употреблении недостаточно активных соединений, или в случае применения небольших количеств препарата, вслед за исчезновением трипанозомы появляются вновь (рецидив), причем их отношение к тому же лекарственному веществу изменяется, так как при повторных введениях лекарства последующие рецидивы наступают постепенно гораздо раньше предшествующих, и, наконец, хемотерапевтический агент даже при самых больших дозах совсем перестает вызывать исчезновение паразитов. Другими словами, в организме образовались устойчивые к лекарственному веществу микроорганизмы. Лекарственно устойчивые трипанозомы остаются таковыми же при непрерывном переносе на новых животных в течение неопределенно долгого времени (Эрлих, Моргенрот). Таким образом, происшедшее изменение свойств паразита, выразившееся в лекарственноустойчивости, является стойким и передается по наследству. Помимо трипанозом, из патогенных микроорганизмов способность к образованию лекарственно устойчивых модификаций свойственна только спирохетам (Гондер), а из бактерий исключительно пнеймококкам. Несмотря на известную ограниченность этого феномена, факт образования микробами лекарственно устойчивых рас, как реакция на попытку уничтожить паразита, имел, помимо большого значения для развития хемотерапевтических идей, и большие практические последствия.

Действительно, поскольку хемотерапия встречала препятствия в образовании лекарственно устойчивых модификаций паразита, постольку необходимость обладания самыми могущественными хемотерапевтическими агентами, убивающими быстро всех без исключения микробов и не дающими, таким образом, возможности образования устойчивых к лекарствам рас, стала неотложной задачей дня. Отсюда и возникло стремление к достижению синтеза таких соединений, которые избавляли бы организм от микробов сразу, одним ударом — therapia sterilisans magna, а не путем длительного пользования лекарством.

С другой стороны, если в клетке микроорганизма находятся различные для каждого соединения хемоцепторы, то при лечении человека или животного во избежание образования лекарственно устойчивых модификаций нужно одновременно вводить хемотерапевтические препараты различного химического состава, чтобы таким образом уничтожить всех микробов и обеспечить безрецидивное излечение от инфекции (стерилизацию организма). Достигнутое этим методом более губительное действие на паразита не сопровождается увеличением вреда для организма, так как у последнего разные хемоцепторы находятся в различных органах, тогда как у микроба они сосредоточены на территории одной только клетки. Такой метод лечения инфекционной болезни одновременно хемотерапевтическими веществами различного химического состава носит название комбинированной хемотерапии.

Ставя перед собой при любой инфекции, как предел достижения, задачу полной и окончательной стерилизации организма, в тех случаях, когда эта цель неосуществима, хемотерапия удовлетворяется и более скромными результатами, изменяя под влиянием этиотропного лекарства острую инфекцию в хроническую или переводя хронический инфекционный процесс с резко выраженными клиническими проявлениями болезни в латентное состояние. Оба эти исхода связаны с изменением вирулентности микроорганизма под влиянием хемотерапевтического агента.

Явление это было обнаружено уже давно (1909) при лечении трипанозомных инфекций трипафлавином (хлорометилатакридиновой желтой, см. краски, 12) и некоторыми красками из других химических групп, но особенно резко оно выявляется при лечении производными хинина (оптохин) и акридина (риваноль) кокковых инфекций. Так, под воздействием оптохина вирулентный пнеймококк, а при действии риваноля вирулентный гемолитический стрептококк переходят в мало вирулентный микроорганизм — зеленый стрептококк (streptoc. viridans); одновременно с этим острая инфекция изменяется в хроническую, а микроорганизмы становятся резистентными по отношению к соответственным лекарственным веществам. Таким образом, при посредстве хемотерапевтического агента устанавливается как бы компромисс между микро- и макро-организмом, в результате которого животное все же избавляется от смерти.

Чрезвычайно важно то обстоятельство, что все эти глубокие изменения в биологических свойствах микроба могут иметь место только в организме, а в пробирке исключительно в присутствии клеток. Примером изменения течения инфекции под влиянием хемотерапевтического соединения из остропротекающей или хронической в латентную форму могут служить возвратный тиф или сифилис. В тех случаях, когда в силу каких-нибудь причин сальварсан не может простерилизовать эти спирохетные инфекции, он устанавливает такое состояние, при котором не только субъективно, но и объективно симптомы болезни отсутствуют, но спирохеты остаются в живых в тех или иных органах организма.

Первыми соединениями, положившими начало хемотерапии, были красящие вещества из разных химических групп (дериваты бензидина, трифенилметана и др.). Эти препараты обладали более или менее значительными трипаноцидными свойствами, обеспечивая на известное время безрецидивное состояние зараженного трипанозомами животного. Хотя уже некоторые из них (трипанрот и трипанблау) получили и практическое применение при протозойных инфекциях домашних животных (пироплазмоз рогатого скота и собак), однако ни один из этих хемотерапевтических агентов не мог удовлетворить Эрлиха, так как хемотерапевтические краски были одновременно лишены стерилизующей способности как по отношению к трипанозомам, так и к спирохетам. Поэтому Эрлих обратил свое внимание на органическое производное мышьяка, так называемый атоксил, который на основании целого ряда сообщений представлял для великого немецкого биолога выдающийся интерес, обладая, хотя и в небольшой степени, трипаноцидной (Копке, Р. Кох, Томас и Брайнл) и спирохетоцидной (Уленгут) силой. Это было как раз такое соединение, которое искал Эрлих, и можно было рассчитывать, что при использовании того метода химических вариаций (см. ниже), который с таким успехом применил этот ученый при синтезе, упомянутых выше хемотерапевтических красок, удастся, изменяя и молекулу атоксила, получить лекарственные вещества с большой активностью.

Предпосылкой будущих успехов был пересмотр Эрлихом вопроса о структуре атоксила. Еще со времени Бешана у химиков не возникало сомнений в правильности понимания строения этого соединения, как анилида мышьяковой кислоты. Такое строение атоксила, конечно, исключало почти всякую возможность химических вариаций в его молекуле, так как замещение амидогруппы кислотным радикалом делало атоксил для хемотерапевта мертвым соединением в виду того, что при этих условиях возможные модификации малочисленны и недеятельны в химическом смысле.

Эрлих же в силу известных обстоятельств усомнился в правильности указанного строения атоксила и, совместно с Бертгеймом, пересмотрев этот вопрос, пришел к заключению, что структура этого вещества совершенно иная:

Будучи, таким образом, парааминофениларсиновой кислотой, это соединение обладает огромными потенциальными возможностями в смысле химических модификаций. Действительно, присоединяя к атоксилу одни группы и удаляя другие, непрерывно при этом контролируя на зараженных трипанозомами и спирохетами животных полученные этим путем соединения — сочетав, таким образом, метод химических вариаций с хемотерапевтическим экспериментом — Эрлих на своем пути от атоксила к сальварсану (1907-1910 гг.) получил ряд очень ценных соединений. Однако, и эти лекарственные вещества, будучи и менее ядовитыми и более трипаноцидными, чем атоксил, не могли его удовлетворить, так как их спирохетоцидный эффект был все еще слишком ничтожным, и он стал искать других путей к повышению активности к спирохетам дериватов атоксила. Он обратил внимание на то, что, обладая в организме трипаноцидной силой, атоксил в пробирке даже в таких больших концентрациях, как 1-2% раствор, не убивает трипанозом. Этот удивительный парадокс Эрлих объяснил тем химическим изменением, которое атоксил претерпевает в организме. Зная, что клетки животного очень жадны к кислороду и, таким образом, являются энергичными восстановителями, он утверждал, что изменения атоксила в организме сводятся к его восстановлению. И действительно, подвергнув атоксил первой стадии этого процесса, отняв от него всего один атом кислорода, Эрлих получил окись парааминофениларсина, которая и в пробирке обладала поразительным по силе трипаноцидным действием (даже 1:1 000 000 убивала трипанозом).

Таким образом, был найден метод к повышению активности производных атоксила, и Эрлих, сочетав его с методом химических вариаций, продолжая восстановление глубже, пришел к сальварсану (см. арсено-банзол) и неосальварсану.

И хотя учение о тесной связи процесса восстановления молекулы атоксила с повышением его лекарственной активности сейчас опровергнуто (Кричевский), однако нельзя не согласиться с ближайшим учеником великого ученого, что без этой гипотезы не было бы сальварсана и что вообще «для дальнейшей хемотерапевтической работы в этой гипотезе был найден руководящий эвристический принцип» (Моргенрот).

Сальварсан, представляя собой двойную солянокислую соль диоксидиаминоарсенобензола, при относительной

атоксичности имеет вместе с тем одновременно высокие трипаноцидные и спирохетоцидные свойства. Согласно представлениям Эрлиха, гаптофорной группой, соединяющейся с хемоцептором спирохет, служит аминооксигруппа, а токсофорной группой As = As препарата.

Неосальварсан, получаемый введением гиральдита (формальдегидсульфоксил натрия) в одну из двух аминогрупп, в смысле своей лекарственной активности не имеет никаких преимуществ перед сальварсаном. Однако, в силу условий растворимости и меньшей токсичности представляет ряд технических преимуществ для врача-практика и потому употребляется сейчас гораздо больше, чем сальварсан.

Эти соединения являются самыми активными хемотерапевтическими агентами при возвратном тифе человека, тропическом сифилисе (фрамбезия) и европейском сифилисе, а также при так называемой грудной болезни лошадей (Brustseuche). По отношению к экспериментальной инфекции трипанозомами лабораторных животных сальварсановые препараты обладают абсолютной стерилизующей силой. Трипанозомные же инфекции человека и крупных животных с трудом и очень несовершенно поддаются терапии. Хемотерапевтический индекс по отношению к возбудителям этих инфекций достаточно высок (у сальварсана он равен 1:3,2 для спирохет сифилиса, а для трипанозом у лабораторных животных 1:10, — по Колле).

Действительно, успехи лечения этих заболеваний огромны. Достаточно сказать, что при европейском возвратном тифе инфекция может быть прекращена в течение нескольких часов после однократного применения препарата. При борьбе с тропическим сифилисом (фрамбезия) достигнуты такие успехи, что, например, в Нидерландской Индии, где правительство широко пропагандирует применение сальварсана, есть округа, в которых раньше свирепствовавшая инфекция теперь уже практически не существует; в других местностях закрываются даже больницы, предназначенные для больных фрамбезией (Парамарибо в Суринаме). Введение в терапию сифилиса сальварсана резко понизило число заражений этой болезнью; так, например, по данным только за 1919-23 годы число вновь заболевших в Советском Союзе сократилось на 50-75% (по данным 19 губерний), в Бельгии на 75-80%, в Англии на 50% (Ядассон). Очень распространенные эпидемии грудной болезни лошадей, от которых, например, в прусской армии погибало 4,04%, после введения в терапию сальварсана стали не так хозяйственно страшны, так как смертность снизилась до 0,44%.

Обозревая эти блестящие успехи сальварсановой терапии, надо иметь в виду, что при перечисленных выше заболеваниях они все же не всегда так безусловны, как это можно было бы думать на основании приведенных примеров. Так, не все местные вариететы возвратного тифа с таким успехом обрываются сальварсаном, как европейский тиф. Точно так же только самые ранние стадии сифилиса могут рассчитывать на безусловную стерилизацию, и чем больше болезнь запущена, тем все труднее это достижимо, и в этих случаях приходится удовлетворяться только клиническим излечением.

Несмотря на то, что Эрлих считал, как было сказано выше, дериваты невосстановленного атоксила (то есть с пятивалентным мышьяком) малоценными соединениями, один из них — стоварсол (Фурно) получил большое распространение, особенно во Франции и французских колониях. Этот препарат особенно ценен тем, что может приниматься через рот. Поэтому в силу своей выдающейся спирохетоцидной активности в условиях профилактического опыта, очень обстоятельно поставленного на человеке и экспериментальных животных (Левадити, Берман, Кричевский, Розентул), он является единственным хемотерапевтическим соединением, практически применимым для целей хемопрофилактики сифилиса и других спирохетных инфекций. К сожалению, в этом направлении он не получил широкого распространения по причинам отчасти морального характера, отчасти в силу не совсем обоснованной боязни дать в руки здоровому человеку сильно действующий препарат без непосредственного врачебного контроля.

Зато в терапии сифилиса стоварсол применяется гораздо больше, хотя его терапевтическая активность неизмеримо ниже сальварсана. Поэтому его применение в целях терапии может быть допущено только в тех странах, где население не может рассчитывать на правильную и широкую врачебную помощь и где необходимо в силу бытовых и низких культурных условий жизни страны устранять заразные проявления болезни, грозящие массовой сифилизацией населения. В этом случае стоварсол, принимаемый через рот, представляет огромное достижение при борьбе с сифилисом.

Близкий стоварсолу трипарсамид (Джекобс и Гейдельбергер) получил известное распространение при терапии сонной болезни человека, а последнее время при поздних последствиях сифилиса — прогрессивном параличе, в силу своей способности проникать в арахноидальное пространство, окружающее центральную нервную систему.

Плиммеру мы обязаны введением в терапию производных сурьмы, элемента близкого мышьяку (1907). Как неорганическое производное сурьмы в лице рвотного камня (Tartarus stibiatus), так и сложные органические препараты — стибениль и стибозан (Уленгут) — отличающиеся меньшей токсичностью и большей лекарственной силой, с огромным успехом применяются при заболеваниях, обусловливаемых простейшими, принадлежащими к роду «Leischmania». В виду того, что некоторые инфекции, обусловливаемые этими паразитами, безусловно, смертельны (спленомегалия взрослых и детей, возбуд. L. Donovani), успехи хемотерапии в этой области представляются очень большим достижением. Те же дериваты сурьмы являются хемотерапевтическими агентами по отношению к бактерийной инфекции человека в тропическом климате, так называемой венерической язве (Вианна, Гофман), и к одной из глистных болезней жаркого климата — биларциа, производимой кровяной двуусткой, Bilharzia haematobium (Мак Донадж, Кристоферсон). Таким образом, в классе препаратов сурьмы выявлено в совершенно бесспорной форме одновременное действие хемотерапевтического агента не только на микробов различного происхождения (простейшие, бактерии), но и на паразитов из класса червей. Эрлих объяснял подобные проявления такого разностороннего неспецифического действия хемотерапевтических агентов присутствием одинаковых хемоцепторов в клетках паразитов различного происхождения.

В последнее время в терапии сифилиса очень заметное место заняли препараты висмута (Сотон и Робер, Левадити). Экспериментальное обоснование этой терапии недостаточно прочно. И даже во Франции, где висмутовое лечение более всего распространено, некоторые выдающиеся сифилидологи (Жансельм) пришли к убеждению, что увеличение заболеваемости сифилисом в этой стране за последние годы должно быть поставлено в вину висмуту, так как целый ряд врачей забывает, что безрецидивное лечение сифилиса, как правило, немыслимо без сальварсана, а висмут может быть применен только как подсобный лекарственный момент.

Германин, или «Вауеr 205» (1920), представляет собой одно из самых крупных достижений хемотерапии и является в отношении трипанозомных инфекций человека и животных наиболее могущественным из всех хемотерапевтических агентов, оставляя за собой и производные мышьяка и дериваты сурьмы. Терапевтический его индекс при трипанозомных инфекциях лабораторных животных является из ряда выходящим по своей высоте, оказываясь равным 1:167 (Майер и Цейсс). Будучи настолько исключительным по интенсивности действия, он не менее парадоксален, по крайней мере, с точки зрения Эрлиха, по механизму своего терапевтического эффекта. Дело в том, что, являясь производным мочевины (точная химическая формула скрыта фабрикой), германин, таким образом, не содержит в своей молекуле ни одной группы, которую можно было бы считать токсофорной в смысле Эрлиха. Поэтому Рэль считает, что трипаноцидный эффект соединения объясняется фактом образования трудно растворимых солей при соединении сульфогруппы германина с щелочно реагирующими веществами ядра, отчего паразит, не погибая, теряет, однако, способность размножаться. В силу этого инфекционный процесс естественно обрывается, так как наличное количество микробов в конечном итоге в организме гибнет, как всякое другое инертное, чуждое тело. Таким образом, в лице германина хемотерапия имеет особый тип соединений, действующих на паразита, не убивая его в прямом смысле, а только парализуя ту или иную важную жизненную функцию, в данном случае способность размножения. Надо думать, что таким лекарственным веществам суждено в будущем сыграть большую роль в хемотерапии.

В самое последнее время (1926) германская химическая индустрия (Шулеманн, Шнефер и Винглер) обогатила хемотерапию препаратом, по-видимому, совершенно исключительной ценности по отношению к малярии человека. Это производное хининового ряда — плазмохин (формула соединения является тайной). Его терапевтическая активность, по экспериментальным данным, в 60 раз выше естественного алкалоида хинина (Рэль).

Если все перечисленные хемотерапевтические соединения обладали лекарственным эффектом преимущественно к микробам животного происхождения и только случайно действовали на тех или других бактерий, то приводимые ниже производные хинина и акридина, наоборот, отличаются резким лекарственным действием на бактериальные инфекции, а по отношению к простейшим либо не обладают таковым вовсе, либо только очень ничтожным.

Хемотерапия бактериальных заболеваний неразрывно связана с именем Моргенрота. Исходя из давно известного в микробиологии факта одинакового отношения трипанозом и пнеймококков к сапонину и желчи, этот ученый применил одно из полученных им трипаноцидных производных хинина — оптохин — по отношению к пнеймококковым заболеваниям общего или местного характера (пнеймококковая септицемия, пнеймония и ползучая язва роговицы).

Возможность лечения местных заразных и микробных заболеваний, а также способность оптохина после адсорбции клетками отрываться от последних и действовать на бактерий, если таковые находятся в данном участке (феномен трансгрессии), послужила толчком к развитию хемотерапевтической антисептики, для целей которой был создан ряд чрезвычайно активных соединений. К таковым принадлежат высшие гомологи оптохина — эйкупин (изоамилгидрокупреин) и вуцин (изооктилгидрокупреин) и производное акридина — риваноль (2-этокси6-9-диаминоакридин; Моргенрот и его школа).

Так как раневые инфекции могут быть вызваны различными бактериями (стрептококки, стафилококки, бациллы газовой гангрены, иногда дифтерийные палочки), то для целей хемотерапевтической антисептики необходимы также химические вещества, которые действовали бы одинаково сильно на все или почти на все из перечисленных бактерий. В виду того, что даже бактерии одного вида могут глубоко отличаться друг от друга по своим биологическим свойствам, принадлежа к различным расам, или штаммам, от хемотерапевтических агентов для этой цели требуется и другое свойство — необходимо, чтобы они были пантерапевтическими, то есть в равной степени убивали все расы данного микроба. Перечисленные выше производные хинина и акридина вполне удовлетворяют указанным требованиям, и хирургия ран и местных гнойных процессов приобрела в лице этих соединений могущественные лекарственные вещества, особенно, если иметь в виду способность их при всасывании в кровь уничтожать тех микробов, которые успели уже из местного очага проникнуть в кровяной поток.

Если упомянуть о производных меди и золота, особенно так называемом санокризине (Мельгаард) при терапии туберкулеза и дериватах хольмогрового масла при лечении проказы, — все они недостаточно еще изучены, — то этим должны считаться исчерпанными все существующие типы хемотерапевтических веществ.

Библиография: Ehrlich, Р. «Сhemotherapie der Spirillosen». Ehrlich, Р. «Eine Darstellung seines wissenschaftlichen Wirkens». W. Kolle u. K. Zieler. «Handbuch der Salvarsantherapie». W. Kolle, R. Kraus u. Р. Uhlenhut. «Handbuch der pathogenen Microorganismen». III изд. Bd III; статья Н. Shlossberger. «Chemotherapie». Morgenroth u. R. Schnitzer. «Grundzüge der Сhemotherapie» в Wolff-Eisne's «Handbuch der experiment. Therapie». 2-е изд.    

Ил. Кричевский.